Năm 1956 ông vào Bộ Chính trị. Ông cũng là Bí thư Trung ương Đảng trong các năm 1958-1960.

Từ năm 1955 đến năm 1958 ông được cử làm Bộ trưởng Phủ Thủ tướng. Năm 1958, ông được cử làm Phó Thủ tướng và là một trong 4 Phó thủ tướng lúc bấy giờ.Từ năm 1958 đến 1966: ông giữ chức Trưởng ban Thống nhất Trung ương Đảng, Phó Thủ tướng Chính phủ, kiêm Chủ nhiệm Văn phòng Nông nghiệp, Chủ nhiệm Uỷ ban Vật giá Nhà nước, Trưởng ban Tài mậu của Trung ương Đảng.

Sau đó, ông lại trở về Nam giữ chức vụ Bí thư Trung ương Cục miền Nam (1967-1975) và là Chính ủy Các lực lượng vũ trang giải phóng miền Nam. Trong Chiến dịch Hồ Chí Minh, ông làm Chính ủy Bộ chỉ huy chiến dịch.